Santo Domingo nació en 1170 en Caleruega (en la actual provincia de Burgos, España). Su padre fue Félix Núñez de Guzmán y su madre Juana de Aza. Sus hermanos mayores Manés y Antonio eran sacerdotes, Manés ayudó a establecer la Orden de Predicadores (también es elevado a los altares como beato). Desde los siete hasta los catorce años (1176–1184), bajo la preceptoría de su tío Gonzalo de Aza, que era párroco en Gumiel de Izán, recibió una profunda formación moral y cultural. Durante los siguientes 15 años vivió en Palencia, donde estudió arte (humanidades superiores y filosofía) y teología. Tras graduarse en 1190, recibiendo la tonsura, se convirtió en canónigo regular de la Catedral de Osma, pero permaneció en Palencia. En 1191 vendió sus libros para comprar los alimentos para paliar el hambre de los pobres que asolaba Castilla. Terminó sus estudios en 1194, y entonces fue ordenado sacerdote. Durante los cuatro años siguientes fue profesor en las escuelas catedralicias de Palencia. Luego se instaló en Osma, donde llegó a ser superior de la comunidad canónica a la que pertenecía. Además, como vicario general, ayudó al obispo Diego en la gestión de la diócesis.
En 1205, por encargo del rey Alfonso VIII de Castilla, acompañó al obispo de Osma, Diego de Acebes, como embajador extraordinario, en la organización de la boda del príncipe Fernando en la corte danesa. Con este motivo, viajó a Dinamarca y Roma. Durante este viaje se encontró con los herejes, los cátaros. Decidió convertirlos predicando el Evangelio. Inicialmente, evangelizaron él y el obispo Diego, luego se les unieron otros. Con esto en mente, se instaló en Languedoc en 1206, mientras que el obispo Diego tuvo que regresar a su diócesis. Ese mismo año fundó la primera casa femenina en Prouille. En 1215, en Toulouse, organizó la primera comunidad de predicadores, que más tarde dio origen a la Orden. En 1216 se fundó la Orden, que fue aprobada por el Papa Honorio III el 22 de diciembre de ese año. Al año siguiente envió a los hermanos a España y París, y un poco más tarde también a Bolonia. Del Papa recibió la Iglesia de Santa Sabina en el Monte Aventino en Roma, junto a la cual organizó un convento. En la solemnidad de Pentecostés de 1220 participó en el primer capítulo general de la Orden, celebrado en Bolonia. Durante el mismo se creó la segunda parte de las constituciones religiosas, y un año después, durante el próximo capítulo general, que también se celebró en el convento de Bolonia, se crearon las ocho primeras provincias de la Orden. Domingo murió el 6 de agosto de 1221 en Bolonia, donde fue enterrado.
El Papa Gregorio IX lo canonizó el 13 de julio de 1234. Inicialmente, su memoria se celebraba el 5 de agosto. El Papa Pío V, llevando a cabo la reforma de la liturgia y el calendario litúrgico, la memoria de Santo Domingo trasladó al 4 de agosto, ante el descontento de la Orden. Durante algún tiempo, la fiesta de Santo Domingo los dominicos todavía celebraban el 5 de agosto. Después del Concilio Vaticano II, se trasladó al 8 de agosto.
En torno a Santo Domingo se desarrolló una leyenda negra de que él sería el primer inquisidor, e incluso el creador de la inquisición. La leyenda fue creada por los propios dominicos, especialmente el célebre dominico e inquisidor Bernard Gui (1261–1331), que quiso vincular este oficio con la Orden de Predicadores. Como gran inquisidor, Domingo está representado, por ejemplo, en un cuadro de Pedro Berruguete de hacia 1495.
Tradición religiosa, pero también eclesiástica en general, le atribuye la creación del rosario y del oración del rosario a Santo Dominngo. Y aunque su creador es el cartujo Domingo de Prusia, en la iconografía podemos ver a menudo cómo Domingo recibe un rosario de manos de la Madre de Dios. La leyenda fue difundida por el beato dominico Alano de la Roca (conocido también como Alano de Rupe; ca. 1428–1475).
En la iconografía, sin embargo, hay muchas más representaciones de Domingo, que también muestran sus atributos: un lirio blanco, un libro, una estrella sobre su cabeza o en su frente, un perro con una antorcha entre los dientes, una iglesia, un estandarte y un rosario. El lirio, que Domingo sostiene en su mano, significa pureza y perfección. Una leyenda cuenta que en 1530 fue Nuestra Señora, apareciendo en compañía de Santa María Magdalena y Santa Catalina de Alejandría, quien ordenó al pintor dominico, fraile Lorenzo que pintara a Domingo con un libro y un lirio como señal de fe y pureza. El libro hace referencia a la historia de las ventas de libros durante los estudios, pero también puede simbolizar el amor por los libros, especialmente las Sagradas Escrituras. Sus testigos dijeron que siempre tuvo el Evangelio según San Mateo y las cartas de San Pablo a su lado. Además, el libro está asociado con la visión que tuvo el santo: mientras rezaba por la aprobación de la Orden que había fundado, se le aparecieron los santos apóstoles Pedro y Pablo, el primero le dio un bastón de pastor y el segundo un libro, anunciando así el carácter predicativo y científico de la Orden. La estrella, en cambio, se relaciona con la leyenda que dice que durante el bautismo de Domingo, sobre su cabeza apareció una estrella en su frente, que simbolizaba que su enseñanza, como un faro, conduciría las almas a Cristo.
Un perro con una antorcha entre los dientes alude a la leyenda de la visión de la madre del santo – Beata Juana de Aza. Es decir, soñó que dio a luz a un perro que tenía una antorcha encendida en la boca. Estaba destinado a ser su hijo quien encendería el fuego de Jesucristo en el mundo a través de la enseñanza. El modelo de la iglesia se refiere a los numerosos monasterios fundados por Santo Domingo y sus hijos espirituales.